生物制药工程跟普通工业工程不一样，它的旧厂房要升级成GMP无菌车间，得围绕“无菌保障、合规追溯、生物安全”这三大核心目标——这可是
生物制药工程和其他行业工程不一样的关键特点。从行业标准来讲，生物制药工程改造要满足GMP附录《无菌药品》对SAL（无菌保证水平）≤10⁻⁶这个刚性要求，还要符合WHO生物安全二级防护规范，防止重组蛋白、疫苗等生物活性物质泄露。然而旧厂房广泛存有这样一些情况，墙体密封性欠佳，原有设施难以适配生物制药工程的洁净标准，空间布局不符合生物制药人流与物流分离的原则等问题，后续5个关键步骤恰恰是针对生物制药工程特有的痛点所设计的系统性解决办法。
二、关键的首个步骤为，针对生物制药工程展开专业专项的勘测行动以及进行GMP级别的方案设计，。
1.旧厂房生物制药工程适配性勘测
需要着重核查三类与生物制药工程直接关联的数据，防止方案偏离行业需求，不要让情况有所不同，避免方案与行业需求出现差异，防止方案脱离行业需求。
对于结构与生物制药无菌适配性事项，要经由激光水平仪来检测墙体垂直度，在生物制药工程里，其要求偏差是小于等于3毫米每2米，不然的话就很容易致使洁净区出现漏风情况；还要检测地面平整度，当落差超过2毫米时就需要进行环氧自流平处理，以此来防止积水而滋生微生物，这可是生物制药工程无菌控制的基础所在；与此同时得标记出承重墙位置，要保证生物制药工程所必需的“无菌区-缓冲区-更衣区”布局不会破坏结构安全，并且各个区域的门需要进行错位设置，这样做是为了避免空气对流从而引发交叉污染，这是符合生物制药工程洁净设计规范要求的。
针对设施与生物制药工程的匹配度情况，要进行如下核查工作：核查原有的配电系统，生物制药工程常用的生物反应器、冻干机，单台功率会达到10至50kW，所以需要确认总负荷是否能够满足要求，要是不足则需增容至1000至1500kVA；水管的材质必须更换为316L不锈钢，因为生物制药工程要求制药用水系统不存在锈蚀污染，符合GMP对于纯化水电阻率≥15MΩ・cm的标准；原有空调的风量需要进行测算，生物制药工程万级无菌区要求换气次数≥25次/h，要是原有空调只有10次/h，那么就需要加装FFU风机过滤单元来补充，这是生物制药工程洁净度达标的关键所在。[id_1240666759]
生物制药工程环境风险进行排查，要检测旧厂房通风死角，其要求洁净区当中不存在风速小于0.3每秒米的区域，以此避免积尘从而让微生物得以滋生，周边要是存在化工区等污染源，那么需要在新风入口加装活性炭过滤层，目的是防止VOCs进入洁净区，进而影响生物制药产品质量。
2.生物制药工程GMP级方案设计
对于生物制药无菌分区进行规划，要依据生物制药工程“人流-物流-废物流”三流分离这一原则。把旧厂房划分成这样的区域，先是非洁净区也就是原料暂存的地方，接着是一次更衣区，然后是二次更衣区，再之后是缓冲间，还有万级洁净区即配制间，最后是百级洁净区也就是灌装间。各个区域之间的压差梯度必须要达到“洁净区大于缓冲区且缓冲区大于非洁净区，同时压差要大于或等于10Pa”，还要配备压差传感器进行实时的监控，以此符合生物制药工程GMP追溯的具体要求。
生物制药工程核心系统选型方面：就洁净空调而言，挑选采取“初效+中效+亚高效+H14高效”四级过滤模式的（该模式是因为生物制药工程要阻断微生物穿透，以此来防止药品受到污染）；灭菌系统的话，优先整合VHP（汽化过氧化氢）灭菌柜（此为生物制药工程常用的无菌保障设备，其安装位置临近无菌区入口，为的是便捷物料灭菌传递）；纯化水系统会预留RO反渗透+EDI模块的空间（是为了契合生物制药工程对制药用水的严苛标准）。
三、关键步骤二：生物制药工程结构改造与无菌屏障构建
1.生物制药工程专属墙体与吊顶改造
墙体处理方面，要拆除旧厂房当中的非承重砖墙，将其更换成50mm厚的岩棉彩钢板，此岩棉彩钢板需满足生物制药工程对于防火等级为A级的要求，导热系数要≤0.04W/(m・K)，且要兼顾保温与无菌功能。安装缝隙需用符合FDA21CFRPart177标准的硅酮密封胶去填充，这种硅酮密封胶无挥发污染物，适配生物制药工程药品接触环境。墙角要做R50mm的圆弧处理，目的是避免清洁时出现积尘情况，符合生物制药工程无死角设计要求。对于原有混凝土墙体，要先进行防潮处理，之后再贴上洁净彩钢板，以此防止生物制药洁净区出现返潮并滋生微生物。[id_1565167417]
吊顶进行改造，选用的是600×600mm的铝蜂窝彩钢板吊顶，此吊顶是基于生物制药工程要求荷载≥80kg/㎡，并且能够承载H14高效过滤器以及FFU单元，吊顶内部原来有的线缆需要穿镀锌钢管来固定，这样做是为了避免线缆裸露从而积尘，以符合生物制药工程洁净标准，百级灌装间的吊顶要预留“无菌检修口”，其尺寸≥800×800mm，带有硅胶密封垫，检修之后能够快速恢复无菌状态，以适配生物制药工程连续生产需求。
2.生物制药工程耐消毒地面改造
分四步施工，贴合生物制药清洁场景：
其一，基层处理：先是打磨旧地面，以此去除油污、起砂层，要达成露出坚实混凝土基层的效果，且平整度误差需小于等于2mm每2m，得符合生物制药工程地面平整要求，接着裂缝用环氧树脂砂浆填充。
防潮层施工要进行，涂刷聚氨酯防潮漆，漆的厚度是2mm，该漆能够防止地下潮气上升，进而避免生物制药洁净区出现返潮现象。
导电铜箔铺设为防静电层，其厚度是1mm，间距为1.5m，接地电阻小于或等于10Ω，生物制药工程要防范静电吸附粉尘污染药品。
④面层进行施工，施工的是3mm厚耐强氧化剂环氧自流平，这种材料耐受过氧乙酸、乙醇消毒，其表面光洁度达到60°光泽度，能方便生物制药洁净区的日常清洁，施工完成后要养护7天，养护期满后才可以使用。
四、关键步骤三：生物制药工程核心系统升级
1.生物制药工程洁净空调与通风系统改造
系统进行重构，淘汰掉普通空调，采用“集中式洁净空调加上FFU辅助”的模式，这可是生物制药工程洁净区的标准配置，万级洁净区配备风量为15000m³/h的空调机组，该机组带有温湿度自控模块，其精度为±1℃/±5%，符合生物制药工程环境稳定性的要求，百级灌装间每平米要有1台1200m³/h的FFU，其风速为0.45±0.05m/s，以此确保垂直层流，回风管道采用304不锈钢材质，其内壁抛光Ra≤0.8μm，目的是避免生物制药洁净区出现积尘情况，回风口气流速度为1-2m/s，作用是防止地面粉尘扬起。
生物制药工程无菌验证，安装后要用尘埃粒子计数器检测，万级区对于≥0.5μm颗粒数量要求是≤352000个/m³，百级区则要求≤3520个/m³，还要用微生物采样器检测，浮游菌要求≤10CFU/m³，沉降菌要求≤1CFU/Φ90mm培养皿，这些都必须符合生物制药工程ISO14644-1标准。
2.生物制药工程无菌传递与灭菌系统集成
无菌传递改造，要加装生物制药工程常用的“RABS（限制进入屏障系统）”，或者加装隔离器。当旧厂房空间有限的时候，要选择“半刚性RABS”，这种“半刚性RABS”适配生物制药工程物料传递需求。还要配备H14高效过滤以及VHP灭菌功能，每次传递之后要灭菌30分钟，以此确保无菌状态。传递口尺寸要适配生物制药冻干剂托盘，其宽度要大于或等于600mm。。
VHP灭菌系统进行安装，在万级洁净区设置“中央VHP发生器”，每100㎡配备1台产能为5kg/h的设备，这是生物制药工程灭菌的标准配置，管道朝着各无菌房间进行延伸，在灭菌的时候房间压力衰减要小于等于5%/30min，通过压力衰减仪检测，符合生物制药工程无菌保障的要求。
五、关键步骤四：生物制药工程GMP验证与合规调试
1.生物制药工程分阶段验证
对设计确认（DQ）来进行操作，要核查方案是不是契合生物制药工程GMP附录当中的《确认与验证》，得确认无菌分区情况，确认进行设备选型（涉及H14过滤器要有第三方检测报告才行），确认数据追溯系统（要留存温湿度以及压差数据达到≥3年，并且要符合生物制药工程的合规要求）；。
安装核实（IQ）：核查生物反应器跟纯化水系统之间的距离（要大于或等于一点五米，以便于生物制药工程的操作以及清洁才行），查看316L不锈钢管的焊接品质（需满焊且不存在死角），检验电气接地情况（要小于或等于四欧姆）；。
进行运行确认（OQ），洁净空调持续运行72小时，此次运行要求温湿度波动范围为≤±1℃/±5%，VHP系统实施连续3次的灭菌操作，该项操作需达成生物指示剂回收率≤0.1%的指标，以确保SAL≤10⁻⁶，最终要符合生物制药工程无菌标准。
性能确认亦称为PQ，其做法为模拟生物制药真切实际的生产情况，此生产情况是灌装共计一千支模拟药液，还要检测药品接触表面的微生物情况，其标准为小于或者等于每一百平方厘米一个CFU，同时也要检测环境微粒，连续三批都要达到合格标准，此合格标准是符合生物制药工程GMP认证所要求的。
2.生物制药工程合规调试
处理压差异常时，当洁净区与缓冲区的压差，小于10Pa的情况下，需要把回风阀调小，以此增大送风量，或者运用烟雾发生器，去检测并修复墙体的漏风点，目的是保障生物制药工程的洁净梯度。
如下处理微生物超标问题：增添空调过滤的级数，或者延长VHP灭菌的时间，以此确保生物制药洁净区处于无菌状态。
针对温湿度情况，进行波动方面的调整，要通过加装二次加热模块，还要加装二次加湿模块，以此来维持生物制药工程的生产环境处于稳定状态。
六、关键步骤五：生物制药工程运维体系搭建
1.生物制药工程GMP级运维制度
日常维护：高效过滤器每隔6个月进行扫描去检测，要是其漏风率大于0.1%就予以更换，必须符合生物制药工程所需洁净要求；VHP它这个系统每隔3月来校准一次，误差要小于等于正负5%；洁净地面每天都要用75%乙醇去擦拭，这是依照生物制药工程清洁规范来做的。
进行定期验证，其中洁净度再验证是每12个月开展一回，系统完整性测试是每24个月执行一次，这对生物制药工程长期合规有着保障作用。
2.生物制药工程人员培训与应急管理
培训的内容有，VHP灭菌系统的操作，这操作涉及生物制药工程核心设备的使用，还有洁净区更衣的流程，该流程属于生物制药工程无菌控制的关键。
应急处理预案是这样的：要配备UPS电源，其作用是维持生物制药工程当中的洁净设备能够运行30分钟，同时还要有微生物污染的处理方案，该方案需符合生物制药工程风险控制的要求。
七、生物制药工程改造常见误区与避坑
误区：对生物制药工程做改造期间，竟然忽略了生物安全柜的配置这一要点——正确情况是：达到万级洁净标准的区域里，用于称量的空间，必须安装符合生物制药工程防护标准要求的二级生物安全柜；。
出错的地方在于，生物制药工程验证把PQ给略过去了，而正确的做法是，GMP规定PQ要去模拟实际的生产情况，要是缺少了这一项呢，就会致使认证没办法通过，这可是生物制药工程合规的关键所在呀！
误区：生物制药工程的地面，使用的是普通环氧地坪，正确的是：需要选择耐强氧化剂型的，这种类型要耐受生物制药工程消毒需求。
